Rachitismi: quando la vitamina D non è carente

FOCUS Rachitismo e vitamina D

Valeria Confalonieri

Intervista a… Giampiero Baroncelli

Il rachitismo, con il procedere delle conoscenze, ha mostrato di essere una condizione con risvolti diversi, peculiarità e condizioni per il suo verificarsi, da conoscere e indagare; come le forme cosiddette resistenti alla terapia con vitamina D, per le quali è importante una diagnosi corretta da cui un approccio terapeutico adeguato. A spiegarlo Giampiero Baroncelli, responsabile dell’Ambulatorio del Metabolismo Osseo e Minerale, U.O. Pediatria, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa, con una particolare attenzione alle forme ipofosfatemiche e alle ultime novità nel trattamento.

Il termine di rachitismo vitamina D-resistente quali patologie comprende?

In questa definizione rientrano tutte quelle condizioni di rachitismo che non rispondono alla terapia con vitamina D che normalmente risulta efficace nel trattamento dei pazienti affetti da rachitismo nutrizionale, da deficit di vitamina D. Già questo sottolinea l’importanza di non fermarsi al dato clinico. Molto spesso viene impostata subito una terapia con vitamina D e solo quando questa si dimostra inefficace si pensa alla possibilità di una condizione di rachitismo differente, vitamina D-resistente appunto, avendo nel frattempo perso tempo prezioso per la diagnosi e la terapia. Tornando alla definizione, in linea generale racchiude, accanto alle forme secondarie di rachitismo associato a patologie croniche con danno di un organo coinvolto nel metabolismo della vitamina D (fegato, reni, intestino), due gruppi principali di condizioni di rachitismo trasmesse geneticamente: i rachitismi cosiddetti vitamina D-dipendenti, caratterizzati soprattutto da ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario, e quelli ipofosfatemici, caratterizzati da ipofosfatemia con normali livelli di paratormone.

Sono dunque condizioni in cui il primum movens non è una carenza di vitamina D?

Esatto. I soggetti con rachitismo vitamina D-dipendente sono determinati da un’anomalia del metabolismo della vitamina D, cioè dei meccanismi enzimatici che la rendono attiva nell’organismo, oppure per una resistenza degli organi bersaglio alla sua azione per un deficit recettoriale. I rachitismi ipofosfatemici sono caratterizzati da una anomalia genetica che determina la produzione di sostanze che causano un alterato riassorbimento tubulare del fosfato con aumentata perdita renale di tale elettrolita e una inibizione della produzione renale di vitamina D.

Le manifestazioni cliniche del rachitismo, in generale, sono uguali indipendentemente dalla causa?

Le varie forme di rachitismo non possono essere differenziate né dal punto di vista clinico, se escludiamo la possibilità di crisi tetaniche per ipocalcemia, né dal punto di vista radiologico: visitando un bambino non si può sapere se il quadro che presenta sia una forma classica da deficit di vitamina D, dipendente dalla vitamina D o ipofosfatemica. Il percorso diagnostico prevede diversi tipi di accertamenti; oltre a quello clinico e radiologico, soprattutto quello biochimico e successivamente genetico.

Dunque, importanti esami mirati sia biochimici sia genetici…

Sì. I rachitismi ipofosfatemici, come dice il nome, sono caratterizzati da un’ipofosfatemia cui si associano valori normali di paratormone e di vitamina D. Le forme vitamina D-dipendenti sono caratterizzate essenzialmente da ipocalcemia che si associa a un iperparatiroidismo secondario. Per quanto riguarda i valori di vitamina D, in alcune forme sono normali o addirittura elevati, e in questi casi è molto importante il dosaggio della 1,25-diidrossivitamnina D, che può essere molto elevata per una resistenza periferica a tale ormone. Come si vede quindi, con pochi esami, cioè calcio, fosfato, fosfatasi alcalina (risulta elevata in tutte le forme di rachitismo), paratormone e vitamina D, abbiamo già informazioni molto importanti per la diagnosi. A questi si aggiungono altri parametri più specialistici e cioè l’1,25-diidrossivitamina D, il FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) e il calcolo del trasporto massimo renale del fosfato.

Qual è la funzione dell’FGF23?

Si tratta di un ormone che regola il metabolismo fosfo-calcico. È un ormone prodotto dal tessuto osseo, dagli osteociti e dagli osteoblasti, che viene immesso in circolo e che regola due parametri importanti e cioè la sintesi di 1,25-diidrossivitamina D e, soprattutto, l’eliminazione di fosfato con le urine. Le conoscenze in questo ambito si sono sviluppate negli ultimi anni e non sono comunque ancora complete. Sono note forme di rachitismo ipofosfatemico FGF23 mediate e altre non-FGF23 mediate. In caso di eccesso di produzione di FGF23, come per esempio avviene nei pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico X-linked dominante (XLH), viene ridotta la sintesi renale di 1,25-diidrossivitamina D e aumentata la perdita di fosfato con le urine, da cui ne consegue una ipofosfatemia che è l’elemento patogenetico principale della malattia.

Puntando l’attenzione sulle forme di rachitismo ipofosfatemico, che diffusione hanno e quale origine?

Il rachitismo ipofosfatemico X-linked dominante (XLH) è la forma più frequente e la sua incidenza è stimata tra 1:20.000 e 1:60.000, che corrisponde a qualche centinaio di pazienti in Italia. È dovuta a una mutazione nel gene PHEX ed è la forma che, storicamente, ha portato a capire l’esistenza dei rachitismi non carenziali. Infatti, la definizione di rachitismo vitamina D-resistente nacque negli anni ‘40 proprio da un caso di un paziente che non migliorava nonostante la somministrazione di dosi molto elevate di vitamina D in cui, a posteriori, fu capito che si trattava di rachitismo ipofosfatemico. Vi sono poi forme di rachitismo ipofosfatemico più rare, una a trasmissione autosomica dominante e due a trasmissione autosomica recessiva, e altre ancora piuttosto rare associate ad alcune sindromi. Tutte queste forme, X-linked e autosomiche, sono FGF23 mediate, come pure, seppur molto rara ma importante da ricordare, una condizione acquisita, cioè non geneticamente trasmessa: l’osteomalacia/rachitismo indotta da una neoplasia benigna, generalmente di origine mesenchimale, con iperproduzione di FGF23. Vi sono poi alcune forme di rachitismo ipofosfatemico non-FGF23 mediate, come per esempio il rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria e altre condizioni, dovute a mutazioni che non interessano la produzione di FGF23 bensì il funzionamento dei canali del sodio o del cloro a livello renale; anche in questi casi vi è dunque ipofosfatemia per iperfosfaturia, ma conseguente a un diverso difetto metabolico. Si tratta sempre di forme molto rare, che richiedono indagini cliniche, biochimiche e soprattutto genetiche, la cui diagnosi può richiedere anche mesi o anni.

Qual è il trattamento del rachitismo ipofosfatemico con aumento di FGF23?

In linea generale la terapia, data sia la perdita di fosfato sia la riduzione della sintesi di 1,25-diidrossivitamina D, prevede la somministrazione orale di sali inorganici di fosfato e di metaboliti attivi della vitamina D. Si tratta di terapie complesse da diversi punti di vista. I sali inorganici di fosfato devono essere assunti da 4 a 6 volte ogni giorno; nei lattanti è necessaria una formulazione galenica, molto salata e sgradevole al gusto, da mescolare al latte o ad altre bevande o alimenti. Nelle età successive, se possibile, la preparazione galenica viene sostituita da sali inorganici di fosfato in compresse, che tuttavia non sono commercializzate in Italia e devono essere procurare all’estero, da cui la necessità di redigere piani terapeutici specifici con notevole disagio per le famiglie. Al problema della reperibilità si sommano difficoltà legate al dosaggio del farmaco; in effetti, le quantità necessarie per normalizzare i valori di fosfato nel sangue sarebbero troppo alte e causerebbero inevitabilmente gravi effetti collaterali a livello intestinale e soprattutto renale. Per quanto riguarda i metaboliti attivi della vitamina D, vanno assunti da 1 a 3 volte al giorno in base al prodotto utilizzato; in questo caso viene impiegato un prodotto in gocce nei lattanti (alfacalcidolo) mentre si passa alle capsule di calcitriolo nei più grandicelli. Da quanto descritto, non potendo somministrare una dose sufficiente a normalizzare i valori di fosfato, la terapia attualmente utilizzata a base di sali inorganici di fosfato e metaboliti della vitamina D risulta dunque, purtroppo, solo parzialmente efficace per correggere le alterazioni metaboliche e scheletriche e, nello stesso tempo, presenta il rischio di danni renali con progressiva nefrocalcinosi. In questi pazienti si cerca dunque di trovare un equilibrio fra il dosaggio dei farmaci e gli effetti collaterali, somministrando il dosaggio più alto tollerabile e monitorando frequentemente la situazione metabolica ematica e urinaria.

Quali sono le novità e prospettive terapeutiche che si sono recentemente aperte in questo ambito?

Nel 2018 è diventato possibile l’utilizzo, per pazienti selezionati, di un anticorpo monoclonale, il Burosumab, deliberato nell’ottobre del 2019 dall’EMA per la somministrazione tramite registro AIFA nei pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico X-linked dominante di età compresa tra 1 e 17 anni. Si tratta di un anticorpo neutralizzante che inibisce l’FGF23. Tutte le sperimentazioni effettuate nei pazienti con tale patologia hanno dimostrato ottimi risultati, con una normalizzazione dei livelli di fosfato che si associa a un rapido miglioramento delle lesioni radiologiche di rachitismo. Inoltre, sul versante compliance e disagi per le famiglie, la somministrazione viene effettuata sottocute ogni 14 giorni e vi è la possibilità di terapia a domicilio. Studi su altre fasce di età e sull’adulto sono ancora in fase sperimentale.

Una grande novità per le forme XLH. E per le altre sempre FGF23 mediate?

Nelle altre forme di rachitismo ipofosfatemico FGF23 mediate il farmaco Burosumab non può essere somministrato per mancanza di dati sperimentali che ne confermino l’efficacia. Un ostacolo importante è rappresentato dai costi del farmaco. Tuttavia, dobbiamo considerare che l’efficacia clinica è ben dimostrata da fonti scientifiche molto attendibili e che tale patologia è una delle poche patologie rare nella quale è disponibile un trattamento patogenetico e non sintomatico.

Di fronte a un sospetto di rachitismo il messaggio è, dunque, ricordare le numerose forme e i diversi approcci?

Per prima cosa bisogna arrivare alla diagnosi corretta e poi passare alla terapia; quindi non impostare trattamenti “di prova” con la vitamina D che possono ritardare la diagnosi. Importante, nei casi dubbi, prendere contatto e affidarsi a centri specialistici, con esperti del settore, per gli accertamenti diagnostici del caso. Il pediatra di famiglia avrà, invece, un ruolo importante nella gestione domiciliare del paziente in collaborazione con i colleghi del centro specialistico.

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